阿尔茨海默病新药九期一正式上市，每盒定价895元

今天（2019年12月29日），中国原创的阿尔茨海默病新药九期一（甘露特钠胶囊）正式上市了！

九期一是以海洋褐藻提取物为原料，制备获得的低分子酸性寡糖化合物。由中国海洋大学、中科院上海药物研究所、上海绿谷制药有限公司（以下简称“绿谷”）研发。
绿谷制药董事长吕松涛今日向媒体透露，“九期一”的零售价为895元一盒（150mg*14粒*3板），患者单月的用药成本为3580元，年用药成本约为4万元。他进一步表示，未来“九期一”将有机会进入国家医保，“国家医保能够支付一部分，患者自己支付一部分，我想总体上讲这个价格患者还是可以接受的。”

阿尔茨海默病

阿尔茨海默病自1906年世界首例患者被报道至今，其发病机理和治疗方法仍是世界难题。该病典型的病理特征是β-淀粉样蛋白在大脑中沉积形成“斑块”，以及Tau蛋白过度磷酸化形成“神经原纤维缠结”。

因而，此前阿尔茨海默病药物研究主要也是针对β-淀粉样蛋白和Tau蛋白两个靶点。自发现病100多年来，全球用于临床治疗的药物只有5款。
阿尔茨海默病是一种神经退行性脑部疾病，发病机制十分复杂，病程时间长。
《世界阿尔茨海默病2018年报告》显示，全球目前至少有5000万痴呆患者，预计2050年这个数字将达到1.52亿。其中，有约60%-70%为阿尔茨海默病患者。在中国，目前约有1000万阿尔茨海默病患者，预计到2050年患病人数将超过4000万。

提前上市
有条件批准

11月2日，国家药品监督管理局宣布，有条件批准原创新药甘露特钠胶囊（gv-971，商品名“九期一”）的上市注册申请，用于轻度至中度阿尔茨海默病，改善患者认知功能。

GV-971的获批是“有条件批准”，同时，国家药监局要求“上市后继续进行药理机制方面的研究和长期安全性有效性研究，完善寡糖的分析方法，按时提交有关试验数据。”
11月3日，中科院、上海市政府召开GV-971新闻发布会，中科院上海药物所学术所长、GV-971主要发明人耿美玉针对“提前上市”和“有条件批准”做出回答。
耿美玉表示：“有条件审批是因为在新药申报资料中，关于大鼠长期致癌性试验正式报告没有提交，但是试验已经完成，统计结果也已全部完成。常规来讲，一个药物所有资料全部正式报告完成之后才可以提交并发新药证书，但是国家药监局考虑到AD（即阿尔兹海默病）患者需求量非常大，并且特别是基于现在已经完成的大鼠致癌试验结果，表明这个药物与致癌性没有任何相关性，所以允许我们先上市，同时3个月内把资料补交上去。”
耿美玉补充道，新药研究是一个长期过程，需要在更多患者当中得到验证，现在基础研究是冰山一角。接下来会按照国家药监局的要求，做新药上市后再评价及真实世界的研究，现在绿谷正在积极推进国际三期多中心的研究，目前美国FDA和欧洲EMA都完成了第一次预答辩的沟通工作。
九期一研发历时22年
据绿谷透露，九期一研发历时22年。新药上市申请从受理到获批不到1年，是国家药品审评审批制度改革后，通过优先审评审批通道获批的第一个神经精神类中国原创药物。

研发历程图

临床效果

2018年10月25日，在巴塞罗那举行的第11届国际阿尔茨海默病临床试验大会上，GV-971第一发明人耿美玉研究员教授首次在全球披露GV-971临床III期数据，共有1199例受试者参加了GV-971的I、II、III期临床试验研究。
其中III期临床试验由上海交通大学医学院附属精神卫生中心和北京协和医院牵头组织的全国34家三级甲等医院开展，共完成了818例受试者的服药观察，整个临床试验由全球最大的新药研发外包服务机构艾昆纬（原昆泰）负责管理，为期36周的III期临床研究结果表明，GV-971可明显改善轻、中度阿尔茨海默病患者认知功能障碍，与安慰剂组相比，主要疗效指标认知功能改善显著，认知功能量表（ADAS-Cog）评分改善2.54分（p < 0.0001），GV-971对患者的认知功能具有起效快、呈持续稳健改善的特点，且安全性好，不良事件发生率与安慰剂组相当。

作用机制

2019年9月6日，中国科学院上海药物研究所耿美玉教授团队在Cell Research杂志上揭示了GV-971是通过靶向脑-肠轴发挥其治疗阿尔茨海默病的作用机制，概括如下：

治疗前老年痴呆“脑-肠轴”调节机制
在阿尔茨海默病进程中，肠道菌群的组成发生变化，继而导致代谢产物异常，异常的代谢产物刺激外周免疫炎症，促使炎性免疫细胞Th1向大脑侵润，引起脑内M1型小胶质细胞的活化，伴随Aβ的沉积以及Tau蛋白的磷酸化的发生，导致阿尔茨海默病相关神经炎症的发生，最终导致认知功能障碍。
GV-971治疗后“脑-肠轴”调节机制
口服九期一（GV-971）能够重塑肠道菌群，降低异常代谢产物，阻止外周炎性免疫细胞向大脑的侵润，抑制神经炎症，同时减少Aβ的沉积和Tau蛋白的磷酸化，从而改善认知障碍，达到治疗AD的目的。靶向脑-肠轴的这一独特作用机制，为深度理解九期一（GV-971）临床疗效提供了重要科学依据，该研究具有潜在的临床转化价值。

进入纪念邮票封面

2019年11月1日，为了纪念中科院建院七十周年，中国邮政发行了《科技创新》（二）邮票一套五枚，全套面值为6.6元。

中国邮政网页截图

《科技创新》第二组邮票展现了我国在科技领域取得的五项国际领先重大成果：嫦娥四号、体细胞克隆猴、量子反应霍尔效应的实验发现、阿尔茨海默病治疗新药GV-971、中国散裂中子源。

《科技创新》（二）中的第四枚阿尔茨海默病治疗新药GV-971

邮票通过表现大脑、肠道等人体内环境，以及海藻、药物胶囊、化学结构式等图案，体现出GV-971新颖的药物作用模式与独特的多靶作用特证。

不同声音

实际上，自11月2日，国家药品监督管理局宣布该药获得有条件批准上市后，各种质疑声音一直不断。
Science连发两文，需谨慎对待中国批准的治疗阿尔茨海默新药
2019年11月5日，国际顶尖学术期刊 Science 杂志发表了一篇题为：Alzheimer’s experts greet China’s surprise approval of a drug for brain disease with hope and caution 的文章。

同日，Science 子刊，Science Translational Medicine 杂志发表了题为：More, Unfortunately, on the Chinese Alzheimer’s Drug Approval 的文章。

这则消息引起了与公司无关的研究人员的怀疑。伊利诺伊州芝加哥大学的神经生物学家Sangram Sisodia说：“我认为这很令人着迷，如果确实是通过微生物组发生的，效果就太好了。”但是就像中国的监管者一样，他和其他人希望看到更多的证据。
有些人尚未确信，通过认知测验对阿尔茨海默氏症患者的微妙改善具有临床意义。绿谷制药公司在一个或多个会议上介绍了其临床发现，尽管尚未在同行评审的论文中发表。总部位于芝加哥的阿尔茨海默氏症协会科学项目负责人Rebecca Edelmayer说：“我们对该药的前景仍持谨慎乐观的态度。”但是，她补充说：“我认为我们必须真正了解通过这种药物发生的哪些变化以及它们与疾病过程的实际关系。”

曾网传饶毅实名举报论文数据造假，后其本来否认“有草稿，但未发布”

11月29日，网传举报信中说：“今年中国科学院上海药物研究所的耿美玉研究员作为通讯作者的文章 (Wang et al Cell Research 29:787-803)，号称其发明的药物GV971 能够通过肠道菌群治疗小鼠的阿尔兹海默症。这篇文章，不造假是不可能的。现实名举报，请贵委做些好事，为中国科学界洗刷耻辱。”后其本来否认“有草稿，但未发布”。
12月29日，耿美玉、九期一中国3期临床主要牵头研究者、上海交通大学医学附属精神卫生中心教授肖世富以及中国科学院等多位领导都现身发布会现场。主办方播放了一段耿美玉声泪俱下的视频，讲述了其多年来一直坚持研发的心路历程。
转载自公众号“蒲公英”

上海健康医学院
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