小图按：2019年是Nature周刊创立150周年。图书馆“资源深度推广计划”（挖矿）计划推出一系列文章来纪念Nature150岁生日，帮助大家了解世界顶尖学术期刊的过去、现状与未来。本计划预计由10篇文章组成，5篇转载文章分别介绍Nature的起源、Nature与中国等，后5篇文章介绍登上Nature封面故事的高水平研究成果，分成IT与人工智能、生物与医学、人文与社会等。
人类在成长进步的过程中从未停止过对神奇的自然界的观察，而其中各种生命的奇迹，更是激活了生物界与医学界学者们内心最深层次的好奇。在这广袤的天地间，人类的视野从多彩而和谐的生物圈与生态，到多姿多彩的种群行为，再到精致巧妙的细胞结构，乃至神奇而伟大的基因，层层深入；在恢弘的生物进化发展历史中，人类的探索更是可追溯至遥远而神秘的古生物，贯穿整个生物演化进程。基于此，人们坚持不懈地用已有的知识去解释各种机制、原理，并通过奇思妙想，设计出丰富而有效的医疗方法与药物。名为《自然》，Nature从来不拒绝学者对大自然的任何有价值的探索，可谓是包罗万象。而现在，就让我们走进Nature呈现出的世界，一窥究竟。
04
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基因与基因组
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1) 抗生素抗性基因的分布和扩散图
Pehrsson E C, Tsukayama P, Patel S, et al. Interconnected microbiomes and resistomes in low-income human habitats[J]. Nature, 2016, 533(7602): 212.
封面所示为秘鲁首都利马位于城乡接合部的一个贫穷棚户区，名叫 “Pampas de San Juan de Miraflores”。绘制抗生素抗性基因的分布和扩散图是公共卫生方面的一项优先任务。Gautam Dantas及同事通过对数百个相互联系的人类粪便和环境样本进行功能基因组学研究和全元基因组测序(whole-metagenome sequencing)。他们还对粪便管理方式在防止抗性基因扩散中所起作用进行了评估。综合起来，这项工作为对抗生素抗性基因在各种不同环境中的传播进行定量风险评估和监测奠定了基础。
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2) CRISPR–Cas9 基因编辑工具（特刊）
https://www.nature.com/nature/volumes/531/issues/7593
CRISPR–Cas9 基因编辑工具的发展使分子生物学发生了革命性变化。该工具被用来改变病毒、细菌、动物和植物基因组，具有揭示基因组组织的秘密、对抗疾病、改良作物和培育定制宠物以及很多其他方面的潜力。另一方面，基因编辑技术给监管部门带来了艰巨的道德问题，而由于已发布消息称该方法被用来改变人类胚胎基因组，情况变得更加复杂化。
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3) 六万人外显子组测序
Shendure J. Human genomics: A deep dive into genetic variation[J]. Nature, 2016, 536(7616): 277.
参与人类外显子组整合数据库(ExAC)项目的Daniel MacArthur及同事生成并分析了来自于不同的地理人口系谱的60,706位被试者的高质量外显子组测序数据。这一研究是迄今为止对人类蛋白编码遗传变异最为全面的记录，在对低频蛋白编码变体的分析方面具有前所未有的分辨率。这一记录可公开获取，是一笔珍贵的基因组公开资源和参照数据，有助于对遗传变异体和疾病致病性进行分类。
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4) 全新寨卡病毒基因组
https://www.nature.com/nature/volumes/546/issues/7658
本期中的三篇论文给出了大量全新的寨卡病毒基因组测序结果，深化了人们对寨卡病毒的遗传流行病学的认识。Kristian Anderson及同事揭示了从被感染患者和埃及伊蚊（Aedes aegypti）体内采得的39个新基因组序列，推断出寨卡病毒是在多次独立事件中被引入美国佛罗里达州的，且大多数病例都与前往加勒比地区旅行有关；Nuno Faria及同事给出了54个全新的寨卡病毒基因组，追踪了寨卡病毒在巴西和美洲的空间起源和传播情况，表明巴西东北部在疫情的确立、以及寨卡病毒在美洲的传播中扮演了重要角色。Bronwyn MacInnis及同事分析了110个寨卡病毒基因组，确认了疫情在巴西的快速扩散，以及多次进入其它地区的情况。他们还描述了病毒的持续演化，并考察了变异积累可能对未来诊断检测的效果有何影响。
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5) 亚洲10万人类基因组测序项目——基于亚洲人的人类遗传学研究
GenomeAsia100K Consortium. The GenomeAsia 100K Project enables genetic discoveries across Asia[J]. Nature, 2019, 576(7785): 106.
迄今为止，人类遗传学研究主要以欧洲人为研究对象，这意味着遗传数据集中的个体多样性是有限的。为了帮助弥补这一空缺，GenomeAsia 100K项目计划测序并分析10万例亚洲个体的基因组。在本期《自然》中，研究联合体报告了该项目试验阶段的数据：覆盖亚洲64个国家或地区219个种群组的1739名个体的全基因组参考数据集。研究人员利用该数据划分遗传变异、种群结构和疾病关联。另外，他们还发现亚洲具有相当大规模的奠基者种群，即一些群组从原始种群中分离形成新的种群。研究人员认为进一步开展这类研究或有助于鉴定与罕见疾病相关的基因。
05
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医疗技术与药物
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1) 对埃博拉有抗病毒活性的一种小分子药物
Warren T K, Jordan R, Lo M K, et al. Therapeutic efficacy of the small molecule GS-5734 against Ebola virus in rhesus monkeys[J]. Nature, 2016, 531(7594): 381.
封面所示为2014年10月由西班牙红十字会在马德里举行的一次埃博拉病毒培训活动结束之后放在那里晾干的保护服。本期Nature上发表的一项新研究报告了一种小分子药物GS-5734的发现。该药物对埃博拉病毒和其他线状病毒有抗病毒活性，对试验中采用的100%的被感染猕猴能提供针对埃博拉病毒的接触后保护。在临床试验中，该药物以依赖于病毒RNA的RNA聚合酶为作用目标，针对未来的疫情爆发也很容易扩大保护范围。GS-5734能向包括睾丸、眼睛和大脑在内的病毒复制 “庇护点”分布，从而有望清除复发的和顽固的病毒感染。
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2) 移植胚胎神经元融入成体新皮层回路
Falkner S, Grade S, Dimou L, et al. Transplanted embryonic neurons integrate into adult neocortical circuits[J]. Nature, 2016, 539(7628): 248.
封面所示为互连神经元在细胞分辨率下的艺术再现图。在哺乳动物成体的大脑新皮层中，神经再生极度受限。因此，修复大脑损伤的一种可能的策略是利用移植胚胎神经元。然而，人们尚不清楚这些神经元能否继续发育并融入成体的已有回路中。本期的一项研究采用双光子显微术和单突触追踪方法，表明移植入成年小鼠视觉皮层的胚胎神经元可在四到八周内成熟并得到类似成体的属性，能够接收适当的输入并建立感觉刺激选择性反应。因此，移植神经元能以极强的特异性，融入成体大脑内一般不接受新神经元的新皮层回路中。
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3) 用转基因干细胞再生人表皮
Hirsch T, Rothoeft T, Teig N, et al. Regeneration of the entire human epidermis using transgenic stem cells[J]. Nature, 2017, 551(7680): 327.
封面所示为源于人表皮干细胞的细胞群（全克隆）。一名7岁男孩的基因改造全克隆细胞被用于重建他受损的皮肤。在本期《自然》中，Michele De Luca及其同事描述了他们的治疗方法：作者通过病毒载体，利用受损基因的功能正常版本转导源自患者皮肤的干细胞，之后，他们利用这些干细胞培养一块块功能正常的表皮，再进行移植，替换患者80%的皮肤。此外，该研究还表明这些人体表皮靠特定区域的长寿干细胞维持，通过转化研究或可指导干细胞和基因组合疗法，治疗原本不可治愈的疾病。
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4) 利用液体活检监测肺癌初期演变
Abbosh C, Birkbak N J, Wilson G A, et al. Phylogenetic ctDNA analysis depicts early-stage lung cancer evolution[J]. Nature, 2017, 545(7655): 446.
Charles Swanton及同事在本期《自然》中提出,“液体活检”可用于非小细胞肺癌术后复发的早期检测。研究者评估了从TRACERx肺癌临床研究被试身上手术移除的肿瘤的演化动态，创建了系统发生树以显示此演变过程，并在此基础上通过血检寻找循环肿瘤DNA（ctDNA）。因此，研究团队可以比常规临床检查提前约70天发现肿瘤复发情况，深入认识肿瘤代谢的演化过程。以上结果表明，液体活检或可应用于个性化医学领域，帮助改进癌症监测。
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5) 死后数小时重新恢复脑循环和细胞功能
Vrselja Z, Daniele S G, Silbereis J, et al. Restoration of brain circulation and cellular functions hours post-mortem[J]. Nature, 2019, 568(7752): 336.
哺乳动物的大脑对于供氧波动极为敏感，即使短时间内丧失血液循环和氧气，都会导致细胞死亡和难以修复的损伤。在本期《自然》中，Nenad Sestan和同事报告的一种技术系统能在猪脑死亡数小时后，恢复分离大脑的微循环和细胞功能。该系统（BrainEx）包括一个灌注装置、一种具有保护细胞和抗神经元活性作用的溶液以及一种手术，可以让细胞保护性溶液在分离的大脑中循环，模拟正常体温下的脉动血流。在猪脑从猪身上移除4个小时后，研究人员将其接入系统。结果发现，在6个小时的灌注期内，细胞死亡数量有所下降，一些细胞功能，如突触活动，得到了恢复，但是没有全脑电活动。他们表示，该灌注系统或可用于大脑以外的其它器官，让组织功能在母体死亡后可以继续保持。
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6) 荧光标记揭示癌转移初期的细胞环境变化
Ombrato L, Nolan E, Kurelac I, et al. Metastatic-niche labelling reveals parenchymal cells with stem features[J]. Nature, 2019, 572(7771): 603-608.
癌细胞由原发部位迁移到机体内其它部位时，会立即诱发其周围的健康细胞形成一种促肿瘤形成的环境——转移微环境。到目前为止，一直难以确定癌细胞扩散初期在转移微环境中发生的细胞过程。在本期《自然》中，Ilaria Malanchi及同事报道了一种可以探索该微环境构成的技术。研究人员开发出了一种会被周围细胞吸收的细胞穿透荧光蛋白。通过改造癌细胞，使之表达这种蛋白，研究人员就能研究癌转移初期转移微环境中健康细胞的特性。时间尺度上的转移微环境分析可以揭示癌细胞周围不断变化的细胞组成。封面展示的是转移性乳腺癌细胞（黄色）将荧光蛋白传递给周围健康细胞（红色），从而与非周围组织细胞（白色）区别开来。
to be continued
SpringerNature 翻译
王媛、杜其原 整理
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