2021盘点 | 创新药十大license-in交易

2021年我国制药企业License-in交易再创新高，达到130余起，交易金额也节节攀升。相较于往年，今年呈现了更加多样的变化，比如国内药企间的相互授权更加频繁、传统药企参与程度更加深入、引进的研发进度越来越早等。
这些变化一方面说明我国制药市场得到了更加充分的发展，另一方面也说明我国制药企业正在成为国际循环中越来越重要的角色。
本文的License-in既包括国内药企从国外药企获得的授权，也包括国内药企之间的相互授权，在此列出不完全统计、截至12月18日的2021年我国创新药十大License-in交易案例，以供参考。

整理：药智网

再鼎医药14亿美元登顶2021年license-in总金额TOP1

(top1)
引进方：再鼎医药
授权方：MacroGenics
合作项目：四个免疫肿瘤分子
交易总额：14亿美元
交易构成：2500万美元预付款+3000万美元的股权投资+最高14亿美元里程碑付款

（top4）
引进方：再鼎医药
授权方：Blueprint Medicines
合作项目：EGFR抑制剂BLU-945和BLU-701
交易总额：5.9亿美元
交易构成：2500万美元预付款+最高5.9亿美元里程碑付款

6月16日，再鼎医药与创新抗体生物制药公司MacroGenics宣布就四个免疫肿瘤分子达成独家合作和许可协议。第一个合作项目是通过MacroGenics的DART平台研发的双特异性分子；第二个合作项目将由MacroGenics进行选定，另外再加上另外两个在研项目的全球开发、生产及商业化独家许可。
11月9日，再鼎医药和Blueprint Medicines联合宣布，双方就BLU-945和BLU-701在大中华地区的开发和商业化达成独家合作和许可协议。BLU-945和BLU-701均属于Blueprint的在研第四代EGFR非共价酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）驱动的非小细胞肺癌患者。
作为中国创新药“License-in”模式的佼佼者，这并非再鼎医药第一次license-in，也并非其第一次与MacroGenics合作，早在2018年再鼎医药就与MacroGenics合作紧密，也正是接着与多家创新企业的长期合作，再鼎医药才能保持极具潜力的管线分布。
目前，再鼎医药的胃癌管线矩阵已覆盖了HER2（margetuximab“临床Ⅲ期”）、MET（TPX-0022“临床Ⅰ期”）、FGFR2（尼拉帕利“未知”）、KIT（瑞派替尼“临床III期”）和KRAS（Adagrasib“临床Ⅲ期”）这5个常见靶点，同时超过12种新药/适应症已进入临床III期试验，都即将步入收获期，也是再鼎医药又一大亮点之一。
如此，受惠于独特的License-in模式，再鼎医药规模扩张速度其实远超同侪。在目前提倡的优秀生物制药企业，核心竞争力仍应回归强大的自主研发能力。再鼎医药也已经在试图补足自身的研发短板。2021年半年报中，就披露了三个自研产品的研发进度。虽处于早期阶段，但也在与多个技术平台公司合作，试图改变大众对其的定位。至于最后能否湍流中逆流而上，仍需时间检验。

“瀚森制药”转型创新药步伐稳健

(top2)
引进方：瀚森制药
授权方：Silence Therapeutics
合作项目：3个未披露靶点的siRNA药物
交易总额：13亿美元
交易构成：1600万美元首付款+13亿美元里程碑付款+特许权使用费

(top9)
引进方：翰森制药
授权方：OliX Pharmaceuticals
合作项目：针对关键靶向适应症的siRNA疗法
交易总额：4.5亿美元
交易构成：650万美元首付款+4.5亿美元里程碑付款+特许权许可分成

今年10，翰森制药先后与OliX Pharamceuticals、Silence Therapeutics独家许可合作协议，前者获得GalNAc-asiRNA平台技术下的药物疗法的大中华区的独家商业权益；后者则获得三个合作开发的靶点siRNA药物的大中华区的许可独家选择权。
同时，以13.16亿美元与4.56亿美元的总金额，分别位于2021年licence-in合作总金额top10中位列第二与第九。作为全新生物技术平台极有希望与翰森制药现有管线形成互补，进一步提升其创新药核心地位。
回首看来，瀚森制药作为立足于仿制药，闻名于首访药，并成功转型仿创结合，实现创新超越的优秀医药企业的过程中，除了仿制药业务的基础作用，license-in的作用或许更加举足轻重。以现在的翰森而言，主要布局中枢神经系统疾病，抗肿瘤，抗感染，糖尿病四大临床量大领域，营收方面也基本为首仿药物所贡献，创新药占比尚不高，但在目前仿制药利润大幅下降的今天，翰森要想继续发展，或许依靠强大的现金流入局“licence-in”才是不二选择吧。
事实上，对于国内早期一批很受关注的创新药企，也多通过引入开发迅速建立起产品管线，快速推动到商业化方向。再鼎医药的成功或许与翰森制药不同，但殊途同归。引入开发是创新药行业一个非常重要的发展途径，这种加速创新的模式在生物科技公司和跨国药企中都非常流行。

创新药第一人：百济神州license-in不落人后

(top3)
引进方：百济神州
授权方：维立志博
合作项目：LBL-007
交易总额：7.42亿美元
交易构成：3000万美元首付款+7.42亿美元里程碑付款+特许使用费

12月13日，百济神州与维立志博共同宣布达成一项授权和合作协定，维立志博授予百济神州LBL-007的全球研发和生产许可，以及中国境外的独家商业化权利。
LBL-007是一种通过筛选人类抗体噬菌体展示库开发的一种新型在研抗LAG-3抗体，已获得美国和中国的临床试验许可，在中国已经完成1a期临床试验，正在进行1b/2期临床试验。
根据协定条款，维立志博可获得3000万美元首付款，并在达成临床开发、药政批准和销售里程碑事件后，有资格获得至多7.42亿美元的总交易额款项，及在授权地区的两位数分级销售特许使用费。
其实，对于大众而言，对百济神州的最大印象并非与再鼎医药相同，反而是其4年300亿的研发投入，奠定了其自研企业的稳定地位，印象概念更倾向于“license-out”。
但其实，在2020中国生物医药十大license in事件中，交易额排名第一的却是百济神州，截至 2021 年 11月，公司与百时美施贵宝、安进、诺华、Mirati、SpringWorks、Zymeworks、BioAtla、Seagen、Leap Therapeutics、EUSA、Assembly、百奥泰、丹序生物等公司开展了广泛而深入的授权合作。.
百济神州目前已获得百时美施贵宝的授权，在中国大陆销售瑞复美（来那度胺胶囊）、维达莎（注射用阿扎胞苷）及 ABRAXANE（注射用紫杉醇（白蛋白结合型）），以及获得安进的授权，在中国大陆销售安加维（地舒单抗注射液）及倍利妥（BLINCYTO，注射用贝林妥欧单抗）等。
100多个在研项目，license in项目已突破半数，怪不得三地上市所获资金仍不能满足百济神州的“烧钱”能力。

罕见病“探路者”北海康成，发家也靠“买买买”

（top5）
引进方：北海康成
授权方：LogicBio Therapeutics
合作项目：腺相关病毒（AAV）sL65衣壳+LB-001
交易总额：5.64亿美元
交易构成：1000万美元预付款+5.64亿美元的临床开发和商业里程碑付款

今年4月，北海康成三天两笔license-in交易，共耗资7亿美元与LogicBio、Mirum制药达成战略合作，引进拳头品种，前者获得使用首个产于LogicBio sAAVy技术平台的腺相关病毒（AAV）sL65衣壳，进行法布雷病（Fabry）和庞贝氏病（Pompe）基因疗法候选药物的研发、生产及商业化的全球授权，以及额外两个适应证的选择权；后者罕见病新药Maralixibat在大中华区的开发和商业化权益。
据北海康成港股招股书显示，目前北海康成的产品管线共包含13种药物资产，针对部分最普遍的罕见疾病以及罕见肿瘤适应症，其中包括3个已上市产品，4个处于临床阶段的候选药物、以及6个处于临床前阶段的创新药物（1个处于IND准备阶段、2个处于临床前阶段，3个基因治疗专案处于先导识别阶段）。
而3个上市产品均非北海康成自主研发，而是授权引进的品种。相对的，北海康成核心产品CAN008仍处于临床阶段，用于治疗GBM(多形性胶质母细胞瘤)。目前已获得国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）书面批准在中国对GBM患者进行一线2期试验，并计划于2021年下半年在中国的CAN008一线2期临床试验中对GBM患者进行首例患者给药。
经营方面，北海康成仍处亏损状态，收益主要来自获批上市药品的销售。至于当时耗巨资买入的产品能否回本，核心产品何时上市？就只有静待结果了。

云顶新耀两起License-in夺下今年TOP6、TOP7

(top6)
引进方：云顶新耀
授权方：信诺维及中抗制药
合作项目：治疗所有肾脏疾病或症状的XNW1011
交易总额：5.49亿美元
交易构成：1200万美元首付款+1.29亿美元开发里程碑付款+4.2亿美元销售里程碑付款

(top7)
引进方：云顶新耀
授权方：Providence
合作项目：mRNA新冠肺炎候选疫苗+mRNA技术平台及产品
交易总额：5亿美元
交易构成：合计共1亿美元预付款+利润分成1亿美元+里程碑付款3亿美元

今年9月，云顶新耀分别与信诺维（及中抗制药）、Providence Therapeutics订立授权许可协议，前者授予云顶新耀子公司Everest HK独家、可转授权的授权许可下的全部授权技术以在全球范围内开发、制造及商业化用于治疗所有肾脏疾病或症状的XNW1011及授权产品；后者获得Providence公司的mRNA新冠肺炎候选疫苗大中华区、东南亚、巴基斯坦等亚洲新兴市场的授权许可及合作伙伴关系的确定。
两者涉及的总金额分别为5.49亿美元与5亿美元，占据2021年licence-in交易总金额排行榜的第6与第7，令人刮目相看。
事实上，作为License-in模式的主力之一，云顶新耀今年在研管线进展频频。1月，云顶新耀在新加坡提交引进的TROP-2靶向抗体偶联药物（ADC）戈沙妥组单抗用于治疗转移性三阴性乳腺癌的新药上市申请；5月戈沙妥组单抗被国家药品监督管理局纳入优先审评品种；9月，在中国香港提交Xerava用于治疗复杂性腹腔内感染的新药上市申请等。

思路迪高价拿下CD47单抗，今年收获满满

(TOP8)
引进方：思路迪医药
授权方：ImmuneOncia Therapeutics
合作项目：抗CD47单克隆抗体IMC-002
交易总额：4.625亿美元
交易构成：800万美元预付款+4.625亿美元的临床开发和商业里程碑付款

3月31日，思路迪宣布取得ImmuneOncia Therapeutics新一代抗CD47单克隆抗体IMC-002肿瘤适应症在大中华区的开发、生产和商业化的独家授权。IMC-002是处于全球I期临床开发的全人源化IgG4单克隆抗体新药，通过阻断CD47-SIRPα相互作用，促进巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用。
根据协议条款，思路迪医药将支付800万美元的首付款，及未来最高达4.625亿美元的开发和商业里程碑付款，并基于IMC-002在大中华区年度净销售额支付一定比例销售特许使用费。
思路迪今年除了在11月申报了上述这款CD47单抗临床试验之外，最大的收获是与康宁杰瑞、先声药业三方战略合作的PD-L1恩沃利单抗正式获批上市，成为全球首个且目前唯一获准上市的皮下注射PD-L1抗体药物；在融资方面，思路迪刚刚在12月16日完成了6.7亿的新一轮融资。

专注自免创新药的创响生物大手笔引进JAK抑制剂

(top10)
引进方：创响生物
授权方：安成生物
合作项目：靶向JAK激酶的AC-1101
交易总额：4.21亿美元
交易构成：1.26亿美元研发里程碑+2.95亿美元销售里程碑+销售分成

6月28日，创响生物和安成生物宣布，就共同开发安成生物科技研发的新药AC-1101达成协议，安成生物将授予创响生物AC-1101独家共同开发权，以在一个选定的皮肤病适应症中进行全球1b期临床研究。
作为回报，安成生物可获得最高达1.26亿美元的研发里程碑费用和最高达2.95亿美元的销售里程碑费用，以及商业化后最高可达两位数的年净销售额分成。
除了上述引进，今年8月创响生物还从Kissel引进了首个且唯一获批的口服脾酪氨酸激酶（SYK）抑制剂 Fostamatinib。目前，创响生物虽然还未上市，但在创新药领域已经是一位非常能打的选手。今年6月更是完成1亿美元的C轮融资。备受关注的在研管线方面，其正在打造的包括近20个产品在内的强大管线，最成熟产品IMG-020预计将在12月15日再传捷报，在授出公司Affibody主导、为期16周的银屑病关节炎全球2期临床试验中，中期主要终点已达到。

总结

随着新药获批时间缩短，甚至部分品种能在100天之内完成。国内药企快速跟随模式在整体环境下已不再具有足够的竞争力，包括再鼎医药、百济神州、基石药业等企业的“License-in”崛起，或许是偶然，也或许是必然。
部分药企保守战略下到处抨击“License-in”没有灵魂，只是人傻钱多的同时，最终导致市场显现虚荣的繁荣。看不惯几个有大药厂从业经历的海归，从欧美买个技术回来，大部分扔给CRO，几年后就成了上市公司实控人的情况，却又无法左右市场的继续发展。
其实，万事万物存在即有理，是错误，市场终究会醒，是趋势，市场终究会继续。虽说年底上市的几家新药企褪去光环，被人冠以“License-in”的骗局，但事实哪有这么黑白分明。
有效合理的引进、合作，并不和创新对立，而是能够促进企业的创新，推动更多药物被发现。一个时代往往要经过诸多挣扎才能走向下一个时代文明，远离硝烟的如今，或许更加被人看不清！

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