2021年5月31日，圣和药业PRMT5小分子抑制剂SH3765片获得国家药品监督管理局临床试验许可，拟用于治疗晚期恶性肿瘤，包括但不限于实体瘤、非霍奇金淋巴瘤等。此前，SH3765片已于2021年2月11日获得美国FDA临床试验许可。该产品是国内首个获批临床的PRMT5抑制剂。
PRMT5（蛋白精氨酸甲基转移酶 5）在多种肿瘤中表达，且其表达水平与肿瘤的发生、发展及预后密切相关。PRMT5能够催化生成S-腺苷-L-半胱氨酸（SAH）及甲基化的精氨酸底物的酶（见Figure 1），在RNA 加工、转录调控、DNA修复、信号转导、细胞增殖、细胞分化、细胞凋亡和肿瘤发生等多种细胞生命过程中发挥着重要的作用。PRMT5不仅通过与死亡受体DR4和DR5相互作用从而抑制TRAIL介导的凋亡通路，还能够参与剪切体、高尔基体、40S核糖体的组装，促进肿瘤发生、发展（见Figure 2）。因此， PRMT5抑制剂具有潜在的抗肿瘤作用。
Figure1. PRMTs的生物学功能（来源：圣和药业官网）
Figure2. PRMT5 信号通路图示（来源：圣和药业官网）
由医药魔方NextPharma数据库可知，全球没有PRMT5抑制剂获批上市，进展最快的产品是葛兰素史克的GSK3326595，目前处于II期临床研究阶段，GSK的另2款PRMT5抑制剂GSK3235025、GSK3203591处于临床前阶段。
辉瑞该靶点药物PF-06939999正处于I期临床阶段。辉瑞将在今年6月举办的2021 ASCO会议上公布I期临床研究结果。
由已公布的会议摘要可知，该项I期剂量递增试验(NCT03854227)共纳入了28例潜在频繁剪接因子突变实体瘤患者，包括晚期/转移性子宫内膜癌、头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、尿路上皮癌、宫颈癌或食道癌患者，这些患者既往平均接受过4线治疗。受试者分别接受每日0.5-12mg(QD或BID)PF-06939999治疗。
根据研究结果，安全性方面，17%(4/24例)患者出现剂量限制性毒性：血小板减少2例(6 mg BID)，贫血1例(8 mg QD)，中性粒细胞减少1例(6 mg QD)。24例(86%)患者发生治疗相关不良事件（TRAEs），最常见的TRAEs(≥20%)为贫血(43%)、血小板减少(32%)、味觉障碍、疲劳和恶心(29%)。3级及以上TRAEs包括贫血(25%)、血小板减少(21%)、疲劳、中性粒细胞减少和淋巴细胞计数下降(4%)。1例患者(6mg BID)出现4级治疗相关血小板减少，无患者因治疗相关毒性停药，无治疗相关死亡病例。PF-06939999的暴露量随剂量增加而增加。
疗效方面，患者血浆PRMT5酶活性产物SDMA（对称型双甲基化精氨酸）降低(58.4-87.5%)，表明PD靶向抑制作用较强。2例患者达到部分缓解(HNSCC和NSCLC)。6mg QD被确定为扩增单药治疗的推荐剂量。
此外，强生、礼来也布局了该靶点产品，均处于早期开发阶段。 | 
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