图11A: B16 肿瘤的肝转移 (来自Honjo 2005年 Int Immunol文章); 图11B: P815-PD-L1 肿瘤皮下生长曲线, G4: anti-PD-1 抗体 (来自陈列平 2005年 Cancer Res 文章)
其实是否采用高表达PD-L1的肿瘤细胞只是一种实验手段,并不影响抗体阻断PD-L1从而促进肿瘤免疫反应的结论,并且陈列平在2002年的文章里已经清楚地证明很多肿瘤细胞上的PD-L1可以被肿瘤微环境里的IFN-γ上调 [7],所以肿瘤细胞原本是否高表达PD-L1并非关键问题。而如果反过来仔细阅读Honjo文章,其在皮下实体瘤模型中并没有观察到明显的 PD-1抗体的抗肿瘤作用,退而采用的是静脉注射肿瘤细胞后向组织转移的模型来证明(图11A),这样的肿瘤转移模型在肿瘤免疫研究中并不常用,因为难以区分药物到底是针对肿瘤细胞转移还是对调节免疫反应起作用;而陈列平文章中用的是更有说服力的实体瘤模型,能够更好地反应PD-1/PD-L1通路在肿瘤微环境内的作用(图11B)。
值得一提的是,最近Science Translational Medicine在关于2018诺贝尔生理或医学奖的评论“A Nobel for Immuno-Oncology” [8]中展示的就是陈的这一数据(图11B)。
通过对报告中关于陈列平在免疫治疗领域贡献的总结,想必大家更清楚地认识到了他的贡献到底有多少。诺奖委员会并非是没有充分了解,但每每以偏颇的态度将陈列平的贡献弱化或者边缘化:
先是将陈列平在1992年奠定共信号分子应用于肿瘤免疫治疗理论基础的文章错误署名且漏掉引文,之后,对他在PD-L1的发现(1999)、PD-L1在肿瘤免疫中的作用(2002)以及PD-L1和PD-1抗体的应用(2002 & 2005)等方面所做研究的时间领先性、原创性及研究独立性都没有给予充分的尊重(图12)。
图12:两位获奖者&陈列平主要贡献时间节点
此外,陈列平还大力推进首个PD-1抗体的临床试验 [9, 10] 和倡导以PD-L1作为标记分子预测临床反应 [11],而这些在颁奖报告中都没有体现(图12)。
综合以上分析,陈列平首次克隆PD-L1并阐明其在癌症免疫中的作用,首次证明PD-L1抗体、又与Honjo同时独立证明PD-1抗体的抗肿瘤作用,并且最早奠定了将共信号分子应用于癌症治疗的理论基础,他对于癌症免疫治疗领域的贡献不言而喻。而诺奖报告中各种偏颇的阐述和总结以及关键文章注释的错误,将陈列平的贡献淡化到不足以“脱颖而出”的程度,使得第三个席位空悬 [注]。这背后让人难以揣测的“意味深长”想必才是颁奖后科学界和舆论界掀起广泛争议与讨论的真正原因。
注:因为关于对整个领域做出突出贡献的Gordon Freeman和Arlene Sharpe也存在不少讨论,在此将颁奖报告对其贡献的描述总结如下:Freeman(以第一作者的身份)与Honjo和Wood合作发现了PD-L1与PD-1的结合(图5),以及(以唯一通讯作者的身份)与Sharpe合作发现了PD-L2与PD-1的相互作用[12];Sharpe[13]与Tak Mak[14]同时独立通过CTLA-4基因敲除小鼠的自身免疫表型确认CTLA-4的免疫负调控作用(注:CTLA-4的负调控作用首次于1994年被Jeffery Bluestone用抗体证明[15]),以及与Freeman合作发现PD-L2 [12]。可以看出他们的这些关键研究集中在CTLA-4和PD通路的机制研究方面,没有直接涉及肿瘤治疗。
虽然诺奖已尘埃落定,笔者仍希望通过对于诺奖报告的解读让事实得到进一步澄清,并得到大家的尊重。
回想历史上诺奖中曾多次出现的偏见和不公平,可以预见这一次仍不会是最后一次。这些令人惋惜的故事可折射出潜在影响诺奖评选的各种复杂因素,而Nature近日的一则社论更是以“Nobel committees must do more to achieve equality”为题,直击诺奖委员会对于不同性别、地域和种族的不平等对待问题,呼吁提高获奖者背景的多元性 [16]。那么对于科研工作者本身,虽然追求真理和推动科学进步依旧是最重要的出发点和目标,在做出突出原创性工作的同时,如何能更好地发出自己的声音,让自己的工作得到国际科学界广泛的认可,将是我们不得不深思的问题。
参考文献:
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15. Walunas TL, Lenschow DJ, Bakker CY, Linsley PS, Freeman GJ, Green JM, Thompson CB, Bluestone JA. CTLA-4 can function as a negative regulator of T cell activation. Immunity. 1994, 1(5):405-13.
16. Nobel committees must do more to achieve equality. Nature. 2018. 作品来源:《知识分子》(微信公号:The-Intellectual) 《知识分子》是由饶毅、鲁白、谢宇三位学者创办的移动新媒体平台,致力于关注科学、人文、思想