Tecovirimat|为天花？为猴痘？还是为哪样？

1、猴痘于1957年首次在猴身上发现，1970年报道首例跨物种传播感染人类的案例，猴痘一直在非洲地区零星出现病例，所以这次并不是首次爆发猴痘！
2、这次同时多地同时报道病例，且出现人传人现象，目前已在全球16个国家报道约200例病例，2022年5月21日，世卫组织发布猴痘疫情暴发预警！
3、猴痘病毒感染症状和天花相似，但猴痘病毒各方面均弱于天花病毒，其致死率约1%！
4、1980年世卫组织宣布全球消灭天花后，天花疫苗已不再供一般公众使用，也几乎没有天花病毒预防和治疗药物的开发，几乎没有不代表完全没有！
5、2018年07月13日，SIGA公司研发的口服预防和治疗正痘病毒的药物Tecovirimat获FDA批准上市，作为战备药物预防正痘病毒类生化武器，并宣称，一旦出现这样的征兆，便会迅速准备200万疗程Tecovirimat！
6、2018 年 9 月，SIGA公司与美国生物医学高级研究与开发局（BARDA）签署了一份合同，将TPOXX（Tecovirimat）的口服和静脉制剂交付给国家战略储备，在接下来的几年内生效！
7、2022年5月12日，美国国防部授予采购价值高达约750万美元的口服TPOXX的新合同!
8、SIGA 公司是一家美国公司，其与美国联邦机构就其研发活动建立了良好的合作关系。它为国家战略储备(SNS) 和国防部(DoD)提供对策，例如使用 BSL-3 或 -4 工作的 A 类病原体。
9、最后就是猴痘病毒传播没那么快，最好的手段还是物理隔离阻断病原体！
今天写一篇文章，也捋一捋这段时间的故事！
最近被三个病毒性事件充斥着：新冠肺炎、不明原因肝炎和猴痘！
我就像讲故事一样随便谈谈！
1、消逝的天花！
公元340年，我国第一次史册记载天花，记载于《肘后备急方》（夹在胳肢窝下，遇事拿出来看看那种，很流行，几乎人手一本，家庭常备），记录如下：
“比岁有病时行，仍发疮头面及身。须臾周匝，状如火疮，皆载白浆。随结随生，不即治剧者多死，治得差者，疮瘢紫黑，弥岁方灭，此恶毒之气”，是世界上有关天花病的最早记录。
以上便是介绍了天花病毒的病症，有点恶心，我也有点密集恐惧症，我就不放图了，这段文言文应该都能看懂！
明朝时期已经开始接种人痘预防天花！就是得了天花的人，身上会长疮，结痂后抠下来，晒干，磨成粉，给人从鼻子吸进去，相当于现在的灭活疫苗！
1798年，疫苗之父Jenner开创性发现接种牛痘预防天花！
随后的19和20世纪，已经普遍开始使用豆苗病毒接种预防天花了！
1977年，最后一例天花病例在非洲确诊！
1980年WHO正式宣布自然发生的天花病毒灭绝！言外之意就是实验室还是存在的，还有秘密储存的地方，作为科学研究还是可以的，生化武器也是可以的！
补充一句：天花病毒密接感染率高达90%，感染后死亡率高达30%！目前尚无在人体上验证过疗效的预防和治疗天花的药物！在全球消灭天花后，天花疫苗已不再供一般公众使用！具体今天的主题Tecovirimat，我们后续细说！
2、何谓猴痘？
猴痘（monkeypox）是疾病，猴痘病毒（monkeypox virus, MPV）是病原体，这一点还是要记住的！猴痘，顾名思义，最早是在猴子身上发现的，1957年人类首次在猴子身上发现这种疾病，1970年在非洲扎伊尔(现刚果民主共和国)，首次报告了人感染猴痘病毒的病例。
称之为猴痘病毒，是因为首次在猴子身上发现，但猴并不是猴痘病毒的主要携带者，老鼠、松鼠等啮齿类动物才是猴痘病毒的主要携带者和传播者。
猴痘病毒属于痘病毒科正痘病毒属，就像新冠病毒属于冠状病毒科冠状病毒属，具体病毒的分类，这个确实太复杂了，国际病毒分类委员会将其主要分为域、界、门、纲、目、科、属、种，具体就不展开了，不是今天的重点。
分类越小，同源性就越高，我们就看看正痘病毒属包括哪些病毒。正痘病毒属英文为Orthopoxvirus，包含12种病毒，其中最出名就是天花病毒（Variola virus）和这次突然热起来的猴痘病毒（monkeypox virus），其他的感兴趣的就看下图的正痘病毒属的进化树吧！引起的其他疾病包括牛痘、马痘和骆驼痘等！

来源于维基百科

猴痘病毒属于包膜的双链DNA病毒，外形比较复杂，也比较大，光学显微镜都能看见，常见为椭圆形或者砖形！
猴痘的症状是发高烧、发冷、头痛、肌痛、背痛、不适、咳嗽，身上（一般聚集在内眦、脸部、手掌、脚底、躯干和生殖器）会发类似天花的疱疹，疱疹通常于十天后结痂并留下疤痕。约五成患者会出现淋巴结肿大（由于天花不会出现此病征，可借此作为两者的区别）。一般过约四到六周后病会自然好转，但严重时也可以致死，死亡率在1%到10%。潜伏期约10天。---取自维基百科！
总起来重点就是对大多数人来说，猴痘是一种自限性疾病，通常持续两到四周，病就会完全康复！
3、2022猴痘爆发
2022年4月29日，一名英国居民在地方性流行猴痘的尼日利亚旅行时表现出猴痘症状，随后于5月4日回到英国，当日也就宣布：2022年5月4日英国首次报告人类猴痘爆发！这故事听起来多么的像当面的MERS疫情！
随后便出现了多地爆发，具体数据统计如下：

维基百科英文版自动翻译

这些病例并无明确的猴痘流行地区旅行史，且主要但不限于发现在男男性行为者中！这明显是不正常的，难道是自发的？所以大家都很出现了不同程度的担忧！
于是2022年5月21日，世卫组织发布猴痘疫情暴发预警！
4、猴痘病毒的传播和预防
以下内容来自维基百科：
猴痘病毒透过皮肤伤口、呼吸道或粘膜（眼睛、鼻子或嘴巴）进入人体。非洲有记录表明，直接接触受感染动物的血液、体液或皮肤或黏膜损伤，便可能造成动物对人的传播；不当食用此类动物也可能是病毒向人类传播的一个重要来源；而居住在森林或附近地区的人亦可能间接或低水平地接触受感染的动物。
人与人之间的传播很少见，但已有交叉感染事件被报导。其主要透过长时间面对面接触引起的呼吸道大飞沫传播，也可透过直接接触感染者的体液或被污染的物体（如床上用品或衣服）传播。此外亦有母婴感染和医疗照顾相关感染的记录。
预防猴痘传播最有效的方法就是物理阻断与病原体的接触：
避免接触可能携带病毒的动物（包括在猴痘发生地区生病或被发现死亡的动物）；避免接触与生病动物接触过的任何材料（例如被褥）；将受感染的患者与可能有感染风险的其他人隔离开来；与受感染的动物或人类接触后保持良好的手部卫生（例如用肥皂和水洗手或使用含酒精的洗手液）；照顾患者时使用个人防护装备。
5、猴痘病毒的生命周期
猴痘病毒的生命周期和其他痘病毒类似，但是和其他DNA病毒却相差较远，其他DNA病毒需要借助宿主的DNA复制体系完成病毒复制，因此需要进入细胞核，但是痘病毒不需要，痘病毒在细胞质就可以完成，它自身含有编码这些转录需要的早期蛋白的mRNA，自给自足！
相关周期推荐看下文，我就不逐一介绍了：Vigorous Cooler：痘病毒1——正痘病毒属之病原学
6、抗痘病毒小分子药物
对的，今天的主题是这个，目前唯一获FDA批准的用于痘病毒的小分子药物Tecovirimat！
6.1、结构

来自chemicalbook

6.2、研发初心
这款药物最初研发用来抗天花病毒的，很好奇吧，1980年WHO就宣布了天花消失了！所以SIGA公司研发的初心是为了防止天花病毒（正痘病毒）等作为生化武器！
Tecovirimat原研公司为SIGA Technologies, Inc.，SIGA 与美国联邦机构就其研发活动建立了良好的合作关系。它为国家战略储备(SNS) 和国防部(DoD)提供对策，例如使用 BSL-3 或 -4 工作的 A 类病原体。2018 年 9 月，它与美国生物医学高级研究与开发局（BARDA）签署了一份合同，将 TPOXX（Tecovirimat）的口服和 IV 制剂交付给国家战略储备，在接下来的几年内生效！---源于维基百科
6.3、发现历程
发现历程很简单，建立体外正痘病毒测试模型，筛选了35万个化合物，发现了ST-246，其具有高效的抗正痘病毒（包括天花病毒）活性，EC50约为10-68nM，活性很强，对其他病毒没有活性！这个分子就是后来的Tecovirimat，为了方便，后面介绍我用代码ST-246！
机制验证表明ST-246作用于p37蛋白，该蛋白在所有正痘病毒中高度保守，氨基酸序列同源性约为98%，主要负责正痘病毒的成熟和出芽释放！
随后在兔、小鼠、猴体内，口服给药ST-246，发现ST-246具有显著的预防和治疗正痘病毒活性！
并在健康人中验证了其血浆暴露和安全性！
感兴趣的可以参见下文：https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1705688?articleTools=true
注意，Tecovirimat并没有在人体上进行过疗效验证，因为没有病人，也不可能拿人直接去感染。
6.4、上市信息
主要适应症就是牛痘、猴痘、天花等正痘病毒感染性疾病！
2018年07月13日，Tecovirimat获得美国FDA批准，商品名为TPOXX，为口服胶囊；
2022年01月06日，Tecovirimat获得欧洲EMA批准，商品名为Tecovirimat siga，为口服胶囊；
2022年5月19日，Tecovirimat获得美国FDA批准静脉注射剂型！
6.5、其他信息
2018 年 9 月，它与美国生物医学高级研究与开发局（BARDA）签署了一份合同，将 TPOXX（Tecovirimat）的口服和 IV 制剂交付给国家战略储备，在接下来的几年内生效；
2022年5月12日，美国国防部授予采购价值高达约 750 万美元的口服 TPOXX 的新合同!
希望天下太平！