诺奖是诺奖，扎堆的免疫治癌离"神药"还有距离

中钟看药第003期
今年的诺贝尔生理奖颁给免疫疗法和其中之一的PD-1发明者后，一些媒体将癌症免疫治疗吹成了神药，以至于获奖者之一的本庶佑对媒体说，免疫力是治疗癌症的力量，但目前用于肺癌治疗的PD-1纳武单抗（Opdivo）效果并不十分明确，找到应对其副作用的办法是当务之急。

《参考消息》转发相关消息后，还有微博大V说，“诺贝尔获奖也能喷？得了奖还隐藏危机！你危机几个看看”。这就有点盲目崇拜的味道了，所以，我们有必要来聊聊这个话题，以及我国药企创新药投资上的误区。

免疫疗效还没到可以迷信的地步
免疫治疗区别于手术、放疗、化疗，主要是通过口服或注射的方式来治疗癌症，应用于临床的主要是免疫检查点抑制剂和重组CAR-T细胞疗法，我国已批准PD-1的纳武单抗和派姆单抗两个免疫检查点抑制剂销售，还未许可CAR-T细胞疗法上市。

免疫检查点抑制剂的疗法，是调动身体里的免疫系统来杀灭癌细胞。形象地说，PD-1免疫疗法要做的是，给免疫细胞装上一个探测器，抓住伪装成“良民”的癌细胞，并将之绞杀。免疫细胞（T细胞）是身体里的巡警，在身体内寻找癌细胞等不法分子加以消灭，但为了不让其滥用警力，身体也会给免疫细胞加上一些限制。这样一来，就有一些善于伪装的癌细胞伪装成正常细胞逃避T细胞的追杀，PD-1抑制剂加载于癌细胞，相当于给了巡警一双火眼，只要是带有PD-1的细胞，T细胞就对其大开杀戒。

PD-1单抗已在多种肿瘤，如黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌和前列腺癌等实体瘤的治疗中展示出了效果，并因治好了美国前总统吉米卡特而声名大噪。这位前总统在2015年8月确诊黑色素瘤，那时候癌症已经转移到他的肝脏和大脑，这种情况放在五年前基本上是生机渺茫。但卡特接受了手术、放疗，以及派姆单抗的治疗不久，就发表声明说自己的癌症已经消失了，医生随诊了三个月都没有发现新肿瘤。

据西方公开报道的临床效果，PD-1在非小细胞肺癌和黑色素瘤上的显效率约40%。而中国患者自发使用PD-1抗体治疗的非官方疗效统计看，PD-1抗体对多种实体瘤的显效率约在20%左右。为啥呢？不同人种的淋巴细胞上形成的刹车种类和结构差异可能造成PD-1抗体效果不同。就是黄种人与白种人等身体条件存在差异。即便在显效的案例中，也多在一年左右又会形成对PD-1抗体的耐药。一旦病人耐药，可能就没有多少好办法了。

同时，PD-1单抗还有着较大的副作用。最新一期著名医学期刊《柳叶刀》的一篇通讯文章称，研究者们分析了PD-1疗法治疗之后发生严重心肌炎的101例患者的详细资料，死亡率高达46%。这一疗法还会引发免疫性肝炎、免疫性肺炎、免疫性肠癌甚至免疫性神经系统炎症。

疗效、副作用和高昂的成本都是摆在科学家们面前的现实问题，所以说，PD-1现在只是跨出了关键的一步，还不成熟。

我们再来看CAR-T细胞疗法。

这个疗法的过程是这样的：首先从癌症患者身上抽血并分离出T细胞，然后，通过基因编辑的方法在T细胞上加入一个能识别肿瘤细胞并同时激活T细胞的CAR（嵌合抗体），并经过扩增（即提高加工后的T细胞浓度），回输到患者体内，行使杀灭肿瘤细胞的功能。形象地说，就是给T细胞装上识别癌症细胞的探测器和开关，当探测到癌细胞后，T细胞上的开关打开蜂涌而上绞杀癌细胞。

CAR-T细胞疗法成功的典范是美国女孩艾米丽。2012年4月，年轻的美国女孩艾米丽在经历过急性淋巴性白血病两次复发后，命悬一线。但她的父母并没有放弃，找到了费城儿童医院，加入了诺华的一个I期临床项目（CTL019），并成为第一个细胞免疫疗法治愈的儿童白血病患儿。在她七岁生日的时候，体内的癌细胞完全消失了。不过，艾米丽在治疗过程中，经历了可怕的副作用，由于CAR-T杀癌细胞实在是太快太有效了，于是在瞬间在局部产生超大量的细胞因子，引起惊人的免疫反应。细胞在注射到体内后，Emily迅速发烧，血压骤降，重度昏迷，在重症监护室里靠呼吸机熬过了两周。

与PD-1一样， CAR-T疗法虽然有着光明的前景，但是目存在一些技术难点。

（1）毒副反应的管理，包括细胞因子风暴和神经毒性等；

（2）实体瘤治疗的挑战，包括安全性靶点的鉴定和抑制性肿瘤微环境的克服等；

（3）肿瘤复发的问题，包括抗原的丢失和CAR-T细胞持久性的缺乏等；

（4）生产工艺和质量控制复杂，成本昂贵。对于这些难题，科学家们还在努力中。

我国新药研发走入误区
10月18日，信达生物在香港公开招股，预计10月31日挂牌上市，将成为第四家在港上市的未盈利生物医药公司。信达生物是中国PD-1代表公司之一。从全球来看，目前PD-1单抗研发可谓炙手可热，共有160多种PD-1新药获得上市或上市审批中，有超过1500个PD-1抑制剂的临床试验项目同时开展。至于国内的情况，北京大学肿瘤医院副院长郭军教授说，目前国内有100多家药企扎堆免疫治疗药物PD-1抑制剂的研发，不仅搞科研的临床医生不够用了，连入组试验的患者都不够用了！

10月12日，国家药监局药品审评中心许嘉齐主任来到安科生物调研，重点了解博生吉安科 CAR-T 细胞治疗技术研发与产业化工作进展情况，透露出对CAR-T 细胞治疗的重视。目前，我国CAR-T 细胞治疗研发也是扎堆的，已批准的临床试验有7个，登记的临床前研究有近200个。

理论上说，既然免疫疗法还未达到理想的程度，对投入其中的药企来说，都有突破的机会，但这么多药企扎堆其中，最终的结果，成功者只会是少数几个。我国药企竞相进入，既反映了赶超国际同业的进取心，也反映出急功近利的逐利性。但免疫疗法的研发投入少则几亿，多则10亿以上，赌输了怎么办？

在深圳塔吉瑞生物医药创始人王义汉博士等看来，我国药企在新药研发上走入了误区。

在与中钟的交流中，王义汉说，因为免疫疗法等生物制剂比较新、基数低，近年来发展迅速，给人造成“靶向化药是昨日黄花”的错觉。从市场份额来看，靶向化药仍是瘦死的骆驼比马大，占有率达70%。免疫疗法和靶向化药是互相补充的，将来一定是齐头并进，共同发展。

例如，在中国晚期肺癌患者中，约40%都有敏感基因突变，即出现耐药问题，导致正在使用的药物失去作用，对于这类患者，因靶向治疗有效率高，副作用小，首选的治疗方案是靶向药，第一代药物失效后，服用第二代的，第二代的失效后，服用第三代的。临床试验发现，即使靶向化药耐药后，使用PD-1/PD-L1抑制剂治疗的效果并不好，甚至加剧癌细胞爆发的风险。

在王义汉看来，与其扎堆豪赌热门的免疫疗法，还不如选择一个小众病群的靶向领域精耕细作（开发孤儿药）。开发的药物尽管患者数量少，但有效率高达80%-90%，远超免疫疗法的平均有效率，能使病人生存期大大延长，并改善生活质量，甚至让癌症变成慢性病，市场会做得很大。而且，做小众病群靶向药的企业少，平均一个小众病群只有5个左右的产品，所以，对单个企业来说获益会很大。电影《我不是药神》中提到的神药格列为就是这样的典型。这个药使白血病中的慢性粒细胞白血病变成慢性病，自2001年获准上市到2017年累计销售额为526亿美元，这还是在控制药价的前提下。

今天在欧美，真正的热门是孤儿药，但开发的周期比较长。仍以格列为做例子，从费城染色体的发现，到美国FDA的加速批准，中间依旧间隔了41年。新药研发不易，中国药企要在创新药上做出成就，一定要有长期投资的意识和准备。

6月中旬，中钟在与量子高科旗下的睿智化学总裁惠欣交流时，他说在与波士顿大牌科学家实验室合作中发现，大量资金投到了五官新药上面，如耳鸣、眼部疾病、帕金森等，这是下一个风口。

从与两位行业资深人士的交流中，中钟得出的结论是，中国药企要在创新药上做出成就，还是要不走寻常路。

上市药企合作研发要提防风险
最近3年来，我国药企创新意识提升非常快，特别是上市药企谋求多种方式寻求创新药上的突破。这当然是好事，但我们除了要评估研发本身的风险外，还要注意相关的风险。

福布斯网站的数据，截至9月份，美国私人生物技术创业公司今年已经筹集了97.6亿美元的资金，这一数额已经超过去年全球投资者流入该行业的81.9亿美元，来自中国的投资占近30％，略高于去年的28％，比2016年的3％大幅增加。投资海外创新药研发公司，是近年我国上市药企的主要做法之一。去年开始投资额度快速增长，与我国新药审核中允许国际多中心临床试验有关。有了这个政策，我国药企在海外投资的新药可以做到在中国同步上市。但一个不好的消息是，不久前，MD安德森癌症医疗中心的教授谢克平被捕，FBI指控他涉嫌将将该中心的先进研究成果转移到中国。9月9日，FBI还突然到休斯顿医学中心，排查该机构的中国“千人计划”学者。对这两起事件传递出的信号，上市药企应当引起重视，要审查相应的合作协议，避免引起不必要的麻烦。

本周有媒体表达了对广生堂研发投入与净利不匹配的担忧。广生堂是主营乙肝病毒药物的企业，从2016年开始，与药明康德等合作布局4款全球创新药研发，研发投入已超过2亿元，占同期营业收入的26.59％。2016年以来，公司净利润持续大幅下降，2018年上半年更是大降八成。其实，公司收入下降还与新药替诺福韦销售投入大、市场导入慢有关，替诺福韦一致性评价技术审评已结束，理论上，根据现有的政策，通过一致性评价性可以快速推进销售，收入应该能改善。公司已启动再融资，并计划对一类新药的海外权益进行单独融资和寻求海外合作伙伴，但投入与产出还是要平衡好。

为降低上市公司的风险，上市药企更多的做法是，先由大股东投资，在项目成熟后注入上市公司。这个模式下，一种形式是大股东为主、上市公司为辅投资新药研发，另一种形式是大股东、上市公司、产业基金联手设立专门的基金。最近这样的做法也露出一些风险，多数大股东或实际控制人都有股票质押融资，股票的下跌使他们面临平仓风险，并有可能波及上市公司。鉴于目前的宏观环境和趋势，大股东或实际控制人和上市公司还是要对在研项目重新评估，缩小摊子，一些前景不明、竞争激烈的项目可能得考虑停下来。

在合作研发上，CAR-T细胞疗法研发上的两个案例是值得借鉴的。

在CAR-T细胞疗法上，复星医药不自主研发，而是与已有产品在美国和欧洲上市的凯特联手，在上海成立合资公司，并把凯特的整套工艺流程等直接引进来。那样，只要在我国进行验证性临床试验就可以了，不仅避免了大量不确定性风险，也大大加快了产品上市的进程。

南京传奇的做法，是与业界大佬美国强生合作，联合开发全球市场，共同分享未来的收益。对南京传奇来说，从强生获得3.5亿美元首次预付款还是其次的，关键是有了这个大佬，新药研发的成功率大大提高，并能从强生规范化管理获益良多。当然，这个案例不好复制，如果不是因为南京传奇的细胞疗法在多发性骨髓瘤的早期临床试验中显示出极高的客观缓解率，吸引不了美国强生。

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